Mezenchymálne stromálne bunky derivované z pupočníka pri kardiovaskulárnych ochoreniach

Dátum publikácie: október 2019

Ľudský pupočník sa v poslednej dobe javí ako atraktívny potenciálny zdroj mezenchymálnych stromálnych buniek (MSC) na využitie v regeneratívnej medicíne. MSC z pupočníka (UC-MSC) majú nielen rovnaké vlastnosti ako všetky MSC (viacradová diferenciácia, parakrinná funkcia a imunomodulačné vlastnosti), ale majú aj ďalšie výhody, ako je napríklad absencia nutnosti aspirácie kostnej drene a vyššia schopnosť sebaobnovy. Bunky možno izolovať z rôznych oddielov pupočníka (UC) a možno ich použiť na autológne alebo allogénne účely. V poslednom desaťročí sa začali používať pri kardiovaskulárnych ochoreniach a vykazujú sľubné výsledky najmä vďaka svojim proangiogénnym a protizápalovým vlastnostiam.

Srdcové zlyhanie (SZ) je celosvetovo hlavnou príčinou úmrtí a závažným celosvetovým zdravotným problémom, ktorý spôsobuje približne 5 % akútnych hospitalizácií a predstavuje približne 10 % hospitalizovaných pacientov v Európe a Spojených štátoch. SZ je chronické ochorenie a predstavuje progresívny syndróm, ktorý má za následok ako zlú kvalitu života pacienta, tak ekonomickú záťaž pre systém zdravotnej starostlivosti. Jeho prevalencia sa neustále zvyšuje v dôsledku starnutia populácie a zlepšovania miery prežitia po akútnom infarkte myokardu (IM), čo znamená, že väčšiemu počtu pacientov hrozí rozvoj neskorej dysfunkcie ľavej komory.

SZ sa môže vyvinúť na základe rôznych srdcových ochorení, ktoré možno všeobecne rozdeliť na ischemické a neischemické. Akonáhle sa SZ raz objaví, súčasná liečba môže do určitej miery spomaliť alebo zastaviť progresiu ochorenia, ale nemôže tento stav zvrátiť. Jediným účinným liekom na liečbu SZ je v súčasnosti transplantácia srdca, avšak vzhľadom na malú dostupnosť darcovských sŕdc, typ operácie a pravdepodobnosť imunitného odmietnutia je táto liečba ťažko realizovateľná. Preto je dôležitou cestou v regeneratívnej medicíne snaha obnoviť poškodené tkanivo srdcového svalu opravou alebo regeneráciou. To možno vykonať buď v akútnej fáze ochorenia, alebo v čase, keď už SZ prebieha.

V tomto ohľade sú kmeňové bunky potenciálnym terapeutickým nástrojom a ich pozoruhodná schopnosť proliferácie a diferenciácie ponúka neobmedzené množstvo špecifických typov buniek, vrátane životaschopných funkčných buniek srdcového svalu.

Pri kardiovaskulárnych ochoreniach sa vo väčšine doterajších klinických štúdií používali mononukleárne bunky kostnej drene. Tie zahŕňajú prevažne mononukleárne bunky s malými subpopuláciami hematopoetických kmeňových buniek (HSC) a mezenchymálnych stromálnych buniek (MSC). Medzi ďalšie bunky testované v klinických štúdiách patria MSC odvodené z tukovej tkaniva (Ad-MSC) a srdcové kmeňové bunky (CSC), hoci kontroverzie okolo posledne menovaných dnes už neumožňujú ich použitie.

V dôsledku toho sa v posledných rokoch zvýšilo používanie UC-MSC vďaka ich schopnosti sebaobnovy a diferenciácie do rôznych línií. V rámci SZ zlepšila infúzia autológnych alebo allogénnych MSC remodeláciu komôr aj funkčnú kapacitu a kvalitu života pacientov. MSC sú výhodné, pretože majú vysokú mieru proliferácie, vylučujú početné anti-apoptotické a angiogénne rastové faktory, sú imunomodulačné a majú schopnosť multilineárnej diferenciácie. Je zaujímavé, že MSC sú hlavnými kandidátmi na bunkovú terapiu mnohých ochorení charakterizovaných fibrózou, čo z nich robí potenciálnu možnosť liečby chronických srdcových ochorení charakterizovaných fibrotickým tkanivom. Tieto bunky možno ľahko expandovať a imunologicky tolerovať, čo umožňuje allogénnu liečbu transplantáciou „z ruky“, pretože im chýba expresia hlavného histokompatibilného komplexu II a ko-stimulačnej molekuly B7; sú teda schopné vyhnúť sa imunitnému odmietnutiu. Možnosť použiť vopred pripravené allogénne bunky pre bunkovú terapiu umožňuje vyššiu úroveň kontroly kvality v porovnaní s autológnymi stratégiami.

História a pôvod UC-MSC

UC sa vyvíja zo žĺtkového vačku a alantoisu a stáva sa spojovacím článkom medzi vyvíjajúcim sa embryom/plodom a placentou. UC obsahuje dve pupočníkové tepny (UCA) a jednu pupočníkovú žilu (UCV) uložené v špecifickej slizovej väzivovej želatínovej substancii známej ako Whartonovo želé (primitívne väzivo UC). UC obsahuje niekoľko typov MSC, čo z nich robí atraktívnu možnosť vďaka ich biologickým vlastnostiam.

Akútny infarkt myokardu

Väčšina predklinických štúdií zameraných na AMI bola vykonaná in vitro s použitím izolovaných ľudských kmeňových buniek alebo in vivo s použitím modelov koronárnej ligatúry, ktoré pripomínajú akútnu ischémiu. Na miniatúrnom prasacom modeli AMI bolo preukázané, že WJ-MSC transplantované priamou injekciou do infarktovej oblasti prežívajú a diferencujú sa na kardiomyocyty a endotelové bunky. Podporili tiež nábor a diferenciáciu srdcových kmeňových buniek, znížili apoptózu a fibrózu a zvýšili životaschopnosť myokardu.

Údaje z klinických štúdií: AMI a chronické SZ

Po úspešných predklinických údajoch došlo k rýchlemu prevedeniu MSC do klinických štúdií. V databázach klinických štúdií (clinicaltrial.gov) je k dispozícii najmenej 67 klinických štúdií hodnotiacich účinnosť MSC pri liečbe srdcových ochorení.

Klinické údaje o DCM (Kardiomyopatia)

Potenciál UC-MSC pri DCM bol prvýkrát preukázaný v kazuistike pred desiatimi rokmi u pacienta s DCM liečeného pomocou intravenóznych allogénnych MSC odvodených z placentárnej matrix a expandovaných CD34 buniek krvi UC. Táto liečba viedla k hlbokému klinickému zlepšeniu srdcovej funkcie.

Závery

Ľudský pupočník poskytuje zdroj MSC, ktoré majú (i) jedinečnú kombináciu vlastností prenatálnych a postnatálnych buniek, (ii) minimálne etické problémy, (iii) významný proliferačný a diferenciačný potenciál, (iv) absenciu tumorigenézy a (v) vysokú imunomodulačnú aktivitu. Pokiaľ ide o regeneráciu myokardu, in vitro aj in vivo sa ukázalo, že UC-MSC pôsobia antifibroticky, protizápalovo a proangiogénne.

___

Zdroj: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1465324919304621