Publikováno: červen 2022
Představa, že by se genetický screening krve novorozenců dal použít k předvídání, které děti jsou ohroženy dětskou leukémií, zní téměř jako science fiction. Ve skutečnosti stojí v čele tohoto projektu přední odborníci na výzkum dětské rakoviny a v současné době je financován pětiletým grantem NIH na projekt nazvaný ReCord (NCT05014165).
Již více než sto let je známo, že pokud jedno jednovaječné dvojče onemocní v dětství rakovinou, často se stejná rakovina objeví i u druhého dvojčete. To vedlo k hypotéze, že rakovina v dětství je vyvolána mutacemi, které se vyvinou v děloze. V roce 1998 profesor Sir Mel Greaves tuto teorii prokázal tím, že prokázal, že u sad jednovaječných dvojčat, u nichž se u obou objevila rakovina, se objevily identické genetické mutace. Za tento přínos medicíně byl vyznamenán rytířským titulem. Od té doby řada studií prokázala, že jednovaječná dvojčata, u nichž se v dětství vyvinula rakovina, mají naprosto stejné genetické anomálie, i když se skutečný výskyt rakoviny může lišit o více než deset let věku. To ilustruje relativní roli přírody a výchovy: původní mutace v děloze vytváří predispozici k rakovině, která se nějakým způsobem spustí po narození.
Akutní leukémie je nejčastějším nádorovým onemocněním v dětském věku a zůstává jednou z hlavních příčin úmrtí u dětí do 15 let. 3 „Nejvyšším cílem proto zůstává prevence,“ říkají hlavní řešitelé studie ReCord. Jsou jimi doktor Logan Spector, profesor na Minnesotské univerzitě a člen Children’s Oncology Group (COG), a doktor Adam de Smith, doktor genetiky a odborný asistent na Univerzitě Jižní Kalifornie.
Hledání genetického původu dětské leukemie se často nazývá „zpětné sledování leukemie od narození“. Nyní víme, že přibližně 70 % případů akutní dětské leukémie, a to jak ALL, tak AML, je způsobeno chromozomálními translokacemi, které jsou přítomny při narození. Byly identifikovány více než dvě desítky genetických mutací, které způsobují dětskou leukemii.
Do studie ReCord jsou přijímáni dětští pacienti s leukémií v léčebných centrech COG, kteří mají uskladněnou pupečníkovou krev. Výzkumníci chtějí porovnat genetickou analýzu krve pacienta v době diagnózy leukémie s jeho pupečníkovou krví od narození. Studie ReCord využívá k analýze DNA jednotlivých buněk kapkovou digitální PCR (ddPCR). Snaží se zjistit, jaká buněčná linie byla původcem leukémie a jaké sekundární mutace a další změny se vyskytly mezi předleukemickými buňkami v pupečníkové krvi a plně rozvinutou leukémií v krvi odebrané při diagnóze. Pokud se do studie zapojí 250 dětí s diagnózou leukémie, u nichž byla uložena pupečníková krev, mělo by mít přibližně 182 z těchto dětí známou genetickou mutaci. Téměř všechny děti, které byly do studie zařazeny, měly dosud jednotky uložené v soukromých bankách pupečníkové krve. Jakmile se děti zapojí do studie ReCord, rodiče zruší smlouvu o soukromém skladování a jejich jednotka pupečníkové krve se přesune do studijního centra.
Skutečnost, že máme k dispozici seznam mutací, které jsou známými viníky většiny dětských leukemií, vzbuzuje naději, že časem bude možné u dětí provést screening, který umožní předpovědět, kdo je rakovinou ohrožen, a jeho rodina pak bude moci podniknout kroky, které vzniku rakoviny zabrání. Aby se však tato naděje stala skutečností, je zapotřebí několik pokroků v technologii i aplikaci genetického testování.
Jedním z problémů při screeningu dětí na přítomnost mutací leukémie je náročnost odhalení mutace. Mutace mohou být vzácné a mohou se vyskytovat pouze v nepatrném zlomku krevních buněk dítěte, jako příslovečná jehla v kupce sena. To není problém, pokud je k dispozici vzorek pupečníkové krve pro testování. U většiny dětí však pupečníková krev po narození uložena není. Ve Spojených státech se téměř všem dětem odebírá krev při narození pro povinný novorozenecký zdravotní screening. Počet prováděných screeningových testů se v jednotlivých státech liší a krev je uchovávána na papírových kartách ve formě zaschlých krevních skvrn. Tyto skvrny obsahují maximálně 50 mikrolitrů krve a vzorek může být znehodnocen po skladování v podmínkách, které nejsou ideální4. Malá velikost univerzálních krevních skvrn je tedy omezením možnosti použít genetické testování jako zdravotní screening pro celou veřejnost.
Dalším problémem při screeningu dětí na leukemické mutace je, že musíme nejprve provést základní studie ve velkých populacích zdravých dětí, abychom zjistili základní frekvenci těchto mutací. Pokud se leukemická mutace vyskytuje pouze u dětí, u kterých se leukémie vyvine, pak lze tuto mutaci považovat za prediktivní. Pokud se však mutace vyskytuje mezi dětmi běžně a jen zřídka vede k rakovině, pak tato mutace představuje pouze predispozici a není predikcí. Tento poznatek je přesto cenný, protože děti s predisponující mutací lze pečlivěji sledovat a zjistit, co u několika z nich vyvolá rozvoj leukémie.
Dobrým příkladem potřeby základních populačních hodnot je mutace t(12;21)/ETV6-RUNX1, která je jednou z nejčastějších příčin akutní lymfoblastické leukemie (ALL) u malých dětí. Dřívější odhady prevalence této mutace se lišily 5004krát. V roce 2018 pak přesnější technologie nazvaná Genomic inverse PCR for exploration of ligated breakpoints (GIPFEL) upřesnila prevalenci t(12;21)/ETV6-RUNX1 na 5 % zdravých dětí. To je obrovské číslo; je více než tisíckrát častější než celkový výskyt ALL, který je pouze 42 případů na milion dětí. Je zřejmé, že mutace t(12;21)/ETV6-RUNX1 je pouze predispozicí k dětské leukemii, nikoli její predikcí. Ostatní známé mutace je ještě třeba studovat stejně podrobně, aby se zjistilo, zda jsou prediktivní.
Abychom mohli dětské leukemii předcházet, potřebujeme lépe porozumět tomu, čemu lékaři říkají „etiologie“ dětské rakoviny, tedy tomu, jak se genetická predispozice spustí a přejde v aktivní onemocnění. Studie ReCord porovná genetickou analýzu pacientů se známými rizikovými faktory leukémie a dalšími informacemi získanými z průzkumů mezi rodiči ve snaze překlenout mezeru ve znalostech, která existuje mezi predispozicí k leukémii a diagnózou leukémie. Jakékoli budoucí studie o původu dětské leukémie, například nedávný návrh, že krevní buňky plodu se vyvíjejí ze dvou linií kmenových buněk namísto jedné, budou muset být v souladu s důkazy ze studie ReCord.
Konečným cílem řešitelů studie ReCord je vyvinout genetické testy, které by bylo možné použít jako screening pro veřejné zdraví. Aby byl tento cíl splněn, musí být test dostatečně přesný, aby identifikoval rizikové děti, aniž by generoval mnoho falešně pozitivních výsledků, a navíc dostatečně robustní, aby mohl být použit na sušených krevních skvrnách. Pokud se podaří splnit oba tyto cíle, bude to velký pokrok pro dětskou medicínu a veřejné zdraví.
___
Zdroj: https://parentsguidecordblood.org/en/news/studying-cord-blood-prevent-childhood-leukemia
